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Santa Fe ist eine Stadt im nordöstlichen Argentinien. Sie ist die Hauptstadt der reichen, von Landwirtschaft und Industrie geprägten Provinz Santa Fe und mit etwa 370.000 Einwohnern eine der bedeutendsten Städte des Landes. Dennoch liegt sie innerhalb der Provinzstatistik auf Platz 2 hinter der Millionenstadt Rosario.

Santa Fe liegt gegenüber Paraná an der Mündung des Salado in den Río Paraná, der dort das weitläufige Bassin Laguna Setúbal bildet. Der südlich von Santa Fe verlaufende Río Salado sorgt für häufige Überschwemmungen. Die Stadt liegt in einem Gebiet, in dem die Pampa-Grasebene in den heißeren Gran Chaco übergeht.

Santa Fe liegt in einer für den Handel sehr günstigen, aber ungesunden Lage.

Ein wichtiger Pfeiler der Wirtschaft ist neben der Administration der Hafen, der nördlichste Punkt des Río Paraná, an dem kleine Hochseeschiffe anlegen können. Außerdem gibt es eine breitgefächerte Industrie.

1573 gründete Juan de Garay die Stadt an einem Ort, der mehr als 70 km vom heutigen Santa Fe entfernt liegt (heute Cayastá). Schon 1580 war der neue Ort Zeuge der ersten zaghaften Unabhängigkeitsbewegung Amerikas: der sogenannten Rebelión de los Siete Jefes.

1660 wurde die Stadt wegen der permanenten Übeschwemmungen an den heutigen Platz verlegt. 1662 wurde der Hafen gebaut, der sich zum Motor der Wirtschaft der Stadt entwickelte.

Zur Zeit der Unabhängigkeitskriege (1810–1816) und der folgenden Jahre entwickelte sich Santa Fe zu einem Zankapfel zwischen verschiedenen Interessen, besonders zwischen den sogenannten Unitariern (Zentralisten) und den Föderalisten. 1853, nach Ende der Auseinandersetzungen, wurde in der Stadt die argentinische Verfassung diktiert, die trotz einiger Reformen im Wesentlichen heute noch gilt. Ab dort begann eine Phase des stetigen Wachstums, das bis heute anhält.

Zum Ende des 19. Jahrhunderts hatte die Stadt eine Kathedrale, einen bischöflichen Palast, ein Rathaus und ein großes Jesuitenkolleg mit 400 Pensionären, ferner eine Academia, große Kasernen, eine Gießerei, eine Maccaronifabrik, eine Ölmühle und 15.099 Einwohner, die lebhaften Handel trieben.

Im April 2003 kam es zu einer verheerenden Überschwemmung weiter Teile der Stadt infolge eines Hochwassers des Río Salado, das von den Autoritäten zu spät erkannt wurde. Nach der offiziellen Statistik kamen 30 Menschen dabei ums Leben, Tausende mussten evakuiert werden und leben teils heute noch in Zeltsiedlungen rund um die Stadt.